Таким образом, проведенное исследование показало, что у больных муковисцидозом имеется изменение функциональной деятельности щитовидной железы, которое можно расценить как биохимический гипотиреоз. Возможно, в данном случае имеет место механизм уменьшения конверсии Т4 в Т3, предназначенный для защиты организма от избыточной метаболической стимуляции, а отмеченные изменения можно расценить как биологически целесообразную реакцию для сохранения гормонального равновесия у этих больных. Это становится понятным в свете полученных данных по ограничению расхода энергии в покое.
Как указывалось выше, одним из регуляторов выделения солей с потом является пролактин. М. Robertson et al. [38] считают повышение активности ПЛ у больных муковисцидозом следствием усиленной продукции его в DEE клетках, поскольку в клетках эпителия легких больных количество гранул ПЛ было увеличено. S. Wiersbitzky et al. [40] допускают несколько возможностей реализации ПЛ в патогенезе муковисцидоза, в том числе: повышение ПЛ в сыворотке крови; ненормальная структура ПЛ; изменение ПЛ-рецепторов; изменение внутриклеточного процессинга (метаболизма) ПЛ; косвенное влияние ПЛ на кальмодулин.
Проведенное нами исследование сывороточного уровня ПЛ у пациентов с муковисцидозом установило его повышенную концентрацию - 402,1±10,3 mU/ml по сравнению с нормативным уровнем. При этом корреляционный анализ показал, что имеется связь между уровнями ПЛ в крови и хлоридов в поте (r=0,51, р<0,02). Нам представляется возможным считать повышение ПЛ и как один из моментов патогенеза нарушений электролитов при муковисцидозе. Полученные результаты демонстрируют, что ПЛ играет роль не только как регулятор лактации, но и как регулятор транспорта хлоридов в клетках потовых желез - гидротоцитах.
Таким образом, системное поражение экзокринных желез организма при муковисцидозе вызывает значительные сопряженные изменения эндокринных желез. Однако они носят, как правило, вторичный, адаптивный характер, определяемый белково-калорийной недостаточностью, электролитными нарушениями и т.д.
По мнению Н.И. Капранова и соавт. с появлением Креона существенно изменился прогноз муковисцидоза и продолжительность жизни больных.
6.Ход и результаты исследования
В данной работе представлены результаты использования препарата Кreon у 24 больных со смешанной и кишечной формами муковисцидоза в возрасте от 7 до 19 лет, нуждающимися в постоянной заместительной терапии панкреатическими энзимами. Кreon назначался в средней дозе 9 тыс FID.u./кг массы тела. Оценка эффективности проводилась на основании субъективных (боль, толерантность к пище, метеоризм) и объективных (частота и консистенция стула, копроцитограмма, иодолиполовая проба Jones, тест Швахмана) данных, зафиксированных до и после 3-недельного курса лечения.
Как показали результаты исследования на фоне лечения больные отмечали уменьшение и исчезновение болей в животе, улучшение аппетита, уменьшение явлений метеоризма. Вместе с тем мы разделяем мнение К. Роллса и соавт.(1996), что улучшение нутритивного статуса вследствие энзимотерапии отмечается снижение частоты и тяжести обострения бронхолегочного процесса у больных со смешанной формой болезни.
В течение курса лечения препаратом Кreon у больных значительно уменьшилась частота стула и изменилась его консистенция (табл 4.).
Нормализация характера стула привела к тому, что у всех 4-х больных с выпадением прямой кишки данное аноректальное осложнение исчезло.
У всех больных после лечения в копроцитограмме исчез нейтральный жир. О нарушении переваривания жира более точно можно судить по данным иодолиполовой пробы, суть которой заключается в обнаружении иода в разведениях мочи от 1 : 1 до 1 : 32 после перорального приема иодолипола. Установлено, что содержание иода в моче находится в прямой пропорциональной зависимости от уровня интестинальной липазы, поскольку в составе принимаемого внутрь иодолипола жир соединен с иодом.
Как показали результаты исследования после проведенного лечения у больных существенно улучшились показатели всасывания жира: среднегеометрическая разведения мочи до лечения составила 0,66±0,03 log2; после лечения - 1,23±0,04 log2 (p<0,001).
О протеолитической функции поджелудочной железы мы судили по результатам косвенного рентгенпленочного теста Швахмана, основанного на действии протеолитических ферментов разведенного кала на желатин засвеченной рентгеновской пленки: до лечения среднегеометрическая разведения кала равнялась 1,59±0,024 log2; после лечения - 2,01±0,03 log2 (p<0,001).
Таким образом, проведенное нами испытание ферментативного препарата Kreon на модели муковисцидоза, показало его высокую протеолитическую, липлитическую и амилолитическую эффективность, что подтверждено субъективными наблюдениями и объективными данными исследования интестинальной функции.
7. Выводы
Частота хронического панкреатита в общей популяции колеблется от 0,16 до 2,8% .
Клиническое разнообразие панкреатита зависит от степени выраженности панкреатической недостаточности, давности заболевания, частоты рецидивов и объема поврежденной паренхимы. В зависимости от этих факторов формируются различные типы патологической секреции.
Гиперсекреторный тип - прогностически более благоприятный, чаще других проявляется феноменом уклонения ферментов, характеризуется увеличением объема сока и активности ферментов в нем как в базальных, так и стимулированных порциях, но снижением резервных возможностей при стимуляции.
Гипосекреторный тип - характеризуется базально низким уровнем ферментов и уменьшением объема сока и истощением резервных возможностей. При этом типе секреции параллельно снижается амилолитическая активность в слюне до и после стимуляции, что связано с едиными механизмами регуляции ацинарной ткани обеих групп желез.
Обструктивный (обтурационный) тип - наиболее сложный для диагностики тип секреции, требующий проведения дополнительных исследований. Формируется при образовании препятствия оттока панкреатического сока в двенадцатиперстную кишку.
Ведущими симптомами в клинической картине хронического панкреатита является боль, признаки экскреторной ферментативной недостаточности поджелудочной железы, полифекалия, потеря массы тела. Нередко упорство течения хронического панкреатита определяется не столько болевым синдромом, сколько тяжестью нарушений экзокринной функции поджелудочной железы, приводя к мальгидратации и мальабсорбции, тяжелым метаболическим расстройствам. Вот почему коррекция внешнесекреторных Нарушений при панкреатите занимает значительное место в его комплексной терапии.
А.Р. Златкина и соавт (1996) использовали Kreon у 120 больных хроническим панкреатитом с симптомами упорной внешнесекреторной недостаточности, торпидной к действию других ферментных средств. Авторы смогли отметить эффект от проводимой терапии уже к концу 3-й недели лечения, что выразилось в уменьшении частоты и объема стула в сутки, уменьшении явлений метеоризма и снижении креатореи и стеатореи. В другом исследовании было показано, что прием больными хроническим панкреатитом только 3-х капсул Креона в день привел к снижению веса стула за сутки с 429 г/сут до 221 г/сут, а среднего содержания жира в стуле с 37,8 г/сут до 12,4 г/сут.
Таким образом, использование Креона в лечении хронического панкреатита показало его высокую эффективность, что диктует обязательное включение его комплексную терапию данного страдания.
Обзор литературы:
1. Баранов А.А., Аболенская А.В. Хронические неспецифические заболевания кишечника у детей. М.: Медицина, 1986. 192 с.
2. Герловин Е.Ш. Гистогенез и дифференцировка пищеварительных желез. М. Медицина, 1978. 264с.
3. Зайдман И.Г., Романенко Н.И., Лиханов А.В. и др. Опыт использования Креона в комплексном лечении больных муковисцидозом//7 Национальный конгресс по болезням органов дыхания.М., 1997. с.202.
4. Златкина А.Р., Белоусова Е.А., Никитина Н.В. и др. Современная ферментная терапия хронического панкреатита// Российская гастроэнтерологическая неделя. МД 996.
5. Капранов Н.И., Симонова О.М., Шабалова Л.Л. и др. Муковисцидоз. М ,1995. 49 с
6. Капранов Н.И., Каширская Н.Ю. Креон в лечении муковисцидоза. М., 2000. 8 с.
7. Каширская Н.Ю., Капранов Н.И., Бекетова Н.А. Обеспеченность жирорастворимыми витаминами и каротиноидами больных муковисцидозом//7 Национальный конгресс по болезням органов дыхания. М., 1997. с.203.
8. Климов П.К,, Барашкова Г.М. Физиология желудка: Механизмы регуляции. Л. :Наука, 1991. 256 с.
9. Климов П.К., Фокина А.А. Физиология поджелудочной железы. Регуляция внешнесекреторной функции. Л.: Наука, 1987. 152 с.
10. Креон. Научная монография. М., 2002. 40 с.
11. Лайтинен А. Автономный контроль бронхиальной обструкции//Лечение различных видов астмы М., 1988. с.55-69.
12. Лейбсон Л.Г. Происхождение и эволюция эндокринной системы// Руководство по физиологии. Эволюционная физиология, ч.П.Л. :Наука, 1983. с.3-52.
13. Пермяков Н.К, Подольский А.Е., Титова Г.П. Ультраструктурный анализ секреторного цикла поджелудочной железы. М.. Медицина, 1974. 239 с.
14. Полак Дж.М., Блум С.Р., Райт Н.А. и др. Физиология и патофизиология желудочно-кишечного тракта. М.: Медицина, 1989. 496с.
15. Роллс К., Илованович П., Хилл К. с соавт. Микросферические панкреатические ферменты с рН-чувствительной оболочкой в терапии муковисцидоза//6 Национальный конгресс по болезням органов дыхания. Новосибирск, 1996. с.503.
16. Рымарчук Г.В., Полякова С.И. Коррекция панкреатической недостаточности у детей//РМЖ-2000, №4- С Л 79-181.
17. Студеникин М.Я., Чупич В. Актуальные проблемы муковисцидоза М.: Медицина, 1977. 196с.
18. Уголев А.М. Пищеварение и его приспособительная эволюция. М.: Высшая школа, 1961. 306 с.
19. Уголев А.М. Физиология и патология пристеночного (контактного) пищеварения. Л.: Наука, 1967. 231 с.
20. Уголев А.М. Энтериновая (кишечная гормональная) система. Л.: Наука, 1978. 126с.
21. Федерман Д. (Ред.) Эндокринные проявления системных заболеваний. М. Д982. 256 с.
22. Фролькис А.В. Энтеральная недостаточность. Л.: Наука, 1989. 2О7с.
23. Шубникова Е.А., Коротько Г.Ф. Секреция желез. М.: Изд. МГУ, 1986. 13Ос.
24. Bohl G., WiUital G.H. Postoperative Substitutionstherapie bei exokriner Pankreasinsufficientz im Kindesalter//Der Kinderarzt. 1988.~N2. S.I52-155.
25. Cinchi W, The CCK plasma concentration in CF patients before and after oral enzyme supplementation//Cystic fibrosis: gastrointestinal aspects, progress in therapeutic treatment. Praque, 1989. P.37-42.
26. Di Magno E.R, Malagelada J.R., Go V.L. et al. Fate of orally ingested enzymes in pancreatic insuffiency//New Engl.J.Med.-1977.-Vol.296.-P. 1318-1322.
27. Doring G. Immunological and bacteriological aspects of enzyme substitution in CF//Cystic fibrosis: gastriintestinal aspects, progress in therapeutic treatment. Praque, 1989. P.13-20.
28. Elliot R.B. Malabsorption: treatment with modern pancreatic enzyme supplemets//The adult cystic fibrosis patient: problems and therapeutic progress. Copenhagen, 1991. P. 61-67.
29. FDC Reports. High-dose pancrestic enzymes may require clinical trials to return to market following removal due to safety concerns; CF patient registry suggested. Pink Sheet 21 Feb 1994. P. 13-14.
30. Gottschalk В., WunerUch P. Die Mukoviszidose (CF). Stuttgart:Thieme. 1992. 1OOS.
31. Kraisinger M., Hochhans G., Stecenko A. et al Clinical pharmacology of pancreatic enzymes in patients with cystic fibrosis and in vitro performance of microencapsulated formolatios// J.Clin. Pharmacol. 1994. Vol.34.P. 158-166.
32. KruegerK. S., Robertson М.Т., Hibnan В.С. Prolactin regulation of the arachidonic acid pathhway in peripheral blood lymphocytes of cystic fibrosis patients/7X1 International Cystic Fibrosis Congress.Ireland,1992.WP 26.
33. Mossner J., Spiekennann G., Sommer С Are pancreatic acini regulated by prostaglandins?//Digestion. 1989. Vol.43,№3.P. ] 63.
34. Lanttscsh P.G. Differential treatement of exorine pankreatic insuffiency in chronic pancreatitis// Pancreatic enzymes in health and disease. Springer-Verlag.Berlin. Heidelberg,! 991 .P. 191-208.
35. Littlewood J.M. The effects of modem dietary management, pancreatic enzymes and inceased vitamin supplementation in cystic fibrosis//Cystic fibrosis: gastrointestinal aspects, progress in therapeutic treatment Praque, 1989. P.63-77.
36. Littlewood J.M. Pancreatic enzymes in cystic fibrosis//Pancreatic enzymes in health and disease. Ed.P.G. Lanlisch. Springer-Verlag.Berlin. Heidelberg,! 991 .P. 177-189.
37. Otte P., Ridder P., Dageforde J. In-vitro-Untersuchungen zur Pankreasenzymsubstitution//Dtsch.med. Wschr. 1987 .Bd. 112. S.I 498-1502.
38. Robertson M.Т., Gunski M.R., Gonzales E. et al. Increased prolactin immunoreactivity and bioactivity in cystic fibrosis//XI International Cystic Fibrosis Congress.Ireland,1992.WP 8.
39. Rudmann M.A. Kreon. Pancreatic enzymes for replacement therapy. Hannover, 1994. 26 P.
40. WiersbUzky S., Battke E. H., Weber A. et al Serum Prolactm Konzentration bei Mukoviscidose Kindem/TMukoviscidose 1989 Ergebnisse aus Grundlagenforschung und Khmk CF-Symposimn Wildbad,1989 S 136-138
8. Приложение
Таблица 1 . Показания для заместительной ферментативной терапии | ||
Общий дефицит ферментов | Хронический панкреатит Острый панкреатит Карцинома с обструкцией протока поджелудочной железы Резекция поджелудочной железы Травма поджелудочной железы Муковисцидоз Цирроз печени и синдром билиарной недостаточности (снижение дебита и изменение состава желчных кислот) Первичный склерозирующий холангит Квашиоркор Синдром Швахмата Фиброзный поликистоз Ваготомия Резекция желудка Демпинг-синдром | |
Изолированный дефицит ферментов | Дефицит липазы Дефицит протеаз Дефицит амилазы | |
Недостаточная активация ферментов | Недостаточность энтерокиназы |
Таблица 2. Единицы измерения активности панкреатических ферментов | ||
Липаза | 1 Eur. Pharm.u. = IFIPu. = 1 U.S.P.u. | |
Протеазы | 1 Eur. Pharm.u. = IFIPu. = 62,5 U.S.P.u. | |
Амилаза | 1 Eur. Pharm.u. = IFIPu. = 4,15 U.S.P.u. |
Таблица 3. Экзокринные ферментные белки секрета поджелудочной железы человека и их гидролизуемые субстраты | ||||
Ферменты | Число выделенных изоформ | Активаторы | Гидролизуемые субстраты (мишени) | |
Трипсиноген | 2 | Энтеро-киназа | внутренние связи белка (основные аминокислоты) | |
Химотрипсиноген | 2-3 | трипсин | внутренние связи белка (ароматические аминокислоты, лей-цин, глутамин, метионин) | |
Проэластаза Е | 2 | трипсин | внутренние связи белка (нейтральные аминокислоты) | |
Прокарбокипептидаза А | 1 | трипсин | наружные связи белков, включая ароматические и нейтральные алифа-тические аминокислоты | |
Прокарбокипептидаза В | 2 | трипсин | наружные связи белков, включая ароматические и основные аминоки-слоты с карбоксильного конца | |
Профосфолипаза А2 | 1 | трипсин | Фосфатидилхолин (образование лизофосфатидилхолина и жирных кислот) | |
?-Амилаза | 1 | - | ?-1,4 гликозидные связи крахмала, гликогена | |
Липаза | 1 | - | триглицериды (образование 2-моноглицеридов и жирных кислот) | |
Карбоксилэстераза | - | - | эфиры холестерина, жирорастворимых витаминов; три-, ди- и моноглицериды | |
Рибонуклеаза | 1 | - | РНК, олигонуклеотиды | |
Дезоксирибонуклеаза | 1 | - | ДНК, олигонуклеотиды | |
Ингибитор трипсина | 1 | - | трипсин |
Таблица 4. Изменение характера стула у больных муковисцидозом в процессе лечения препаратом Кreon | |||
До лечения | Через 3 недели | ||
Средняя частота стула в сут. | 4,1 | 2,2 | |
Консистенция | жидкий | оформленный |
