Несмотря на то, что гормоны имеют разное химическое строение, для них характерны некоторые общие биологические свойства.
Общие свойства гормонов:
1. Строгая специфичность (тропность) физиологического действия.
2. Высокая биологическая активность: гормоны оказывают свое физиологическое действие в чрезвычайно малых дозах.
3. Дистантный характер действия: клетки-мишени располагаются обычно далеко от места образования гормона.
4. Многие гормоны (стероидные и производные аминокислот) не имеют видовой специфичности.
5. Генерализованность действия.
6. Пролонгированность действия.
Установлены четыре основных типа физиологического действия на организм: кинетическое, или пусковое, вызывающее определенную деятельность исполнительных органов; метаболическое (изменения обмена веществ); морфогенетическое (дифференциация тканей и органов, действие на рост, стимуляция формообразовательного процесса); корригирующее (изменение интенсивности функций органов и тканей).
Гормональный эффект опосредован следующими основными этапами: синтезом и поступлением в кровь, формами транспорта, клеточными механизмами действия гормонов. От места секреции гормоны доставляются к органам-мишеням циркулирующими жидкостями: кровью, лимфой. В крови гормоны циркулируют в нескольких формах: 1) в свободном состоянии; 2) в комплексе со специфическими белками плазмы крови; 3) в форме неспецифического комплекса с плазменными белками; 4) в адсорбированном состоянии на форменных элементах крови. В состоянии покоя 80% приходится на комплекс со специфическими белками. Биологическая активность определяется содержанием свободных форм гормонов. Связанные формы гормонов являются как бы депо, физиологическим резервом, из которого гормоны переходят в активную свободную форму по мере необходимости.
Обязательным условием для проявления эффектов гормона является его взаимодействие с рецепторами. Гормональные рецепторы представляют собой особые белки клетки, для которых характерны: 1) высокое сродство к гормону; 2) высокая избирательность; 3) ограниченная связывающая емкость; 4) специфичность локализации рецепторов в тканях. На одной и той же мембране клетки могут располагаться десятки разных типов рецепторов. Количество функционально активных рецепторов может изменяться при различных состояниях и в патологии. Так, например при беременности в миометрии исчезают М-холинорецепторы, и возрастает количество окситоциновых рецепторов. При некоторых формах сахарного диабета имеет место функциональная недостаточность инсулярного аппарата, т.е. уровень инсулина в крови высокий, но часть инсулиновых рецепторов оккупирована аутоантителами к этим рецепторам. В 50% случаев рецепторы локализуются на мембранах клетки-мишени; 50% - внутри клетки.
Механизмы действия гормонов. Существуют два основных механизма действия гормонов на уровне клетки: реализация эффекта с наружной поверхности клеточной мембраны и реализация эффекта после проникновения гормона внутрь клетки.
В первом случае рецепторы расположены на мембране клетки. В результате взаимодействия гормона с рецептором активируется мембранный фермент - аденилатциклаза. Этот фермент способствует образованию из аденозинтрифосфорной кислоты (АТФ) важнейшего внутриклеточного посредника реализации гормональных эффектов - циклического 3,5-аденозинмонофос-фата (цАМФ). цАМФ активирует клеточный фермент протеинкиназу, реализующую действие гормона. Установлено, что гормонозависимая аденилатциклаза - это общий фермент, на который действуют различные гормоны, в то время как рецепторы гормонов множественны и специфичны для каждого гормона. Вторичными посредниками кроме цАМФ могут быть циклический 3,5-гуанозинмонофосфат (цГМФ), ионы кальция, инозитол-трифосфат. Так действуют пептидные, белковые гормоны, производные тирозина - катехоламины. Характерной особенностью действия этих гормонов является относительная быстрота возникновения ответной реакции, что обусловлено активацией предшествующих уже синтезированных ферментов и других белков.
Во втором случае рецепторы для гормона находятся в цитоплазме клетки. Гормоны этого механизма действия в силу своей липофильности легко проникают через мембрану внутрь клетки-мишени и связываются в ее цитоплазме специфическими белками-рецепторами. Гормон-рецепторный комплекс входит в клеточное ядро. В ядре комплекс распадается, и гормон взаимодействует с определенными участками ядерной ДНК, следствием чего является образование особой матричной РНК. Матричная РНК выходит из ядра и способствует синтезу на рибосомах белка или белка-фермента. Так действуют стероидные гормоны и производные тирозина - гормоны щитовидной железы. Для их действия характерна глубокая и длительная перестройка клеточного метаболизма.
Инактивация гормонов происходит в эффекторных органах, в основном в печени, где гормоны претерпевают различные химические изменения путем связывания с глюкуроновой или серной кислотой либо в результате воздействия ферментов. Частично гормоны выделяются с мочой в неизмененном виде. Действие некоторых гормонов может блокироваться благодаря секреции гормонов, обладающих антагонистическим эффектом.
Гормоны выполняют в организме следующие важные функции:
1. Регуляция роста, развития и дифференцировки тканей и органов, что определяет физическое, половое и умственное развитие.
2. Обеспечение адаптации организма к меняющимся условиям существования.
3. Обеспечение поддержания гомеостаза.
Функциональная классификация гормонов:
1. Эффекторные гормоны - гормоны, которые оказывают влияние непосредственно на орган-мишень.
2. Тройные гормоны - гормоны, основной функцией которых является регуляция синтеза и выделения эффекторных гормонов. Выделяются аденогипофизом.
3. Рилизинг-гормоны - гормоны, регулирующие синтез и выделение гормонов аденогипофиза, преимущественно тройных. Выделяются нервными клетками гипоталамуса.
Виды взаимодействия гормонов. Каждый гормон не работает в одиночку. Поэтому необходимо учитывать возможные результаты их взаимодействия.
Синергизм - однонаправленное действие двух или нескольких гормонов. Например, адреналин и глюкагон активируют распад гликогена печени до глюкозы и вызывают увеличение уровня сахара в крови.
Антагонизм всегда относителен. Например, инсулин и адреналин оказывают противоположные действия на уровень глюкозы в крови. Инсулин вызывает гипогликемию, адреналин - гипергликемию. Биологическое же значение этих эффектов сводится к одному - улучшению углеводного питания тканей.
Пермиссивное действие гормонов заключается в том, что гормон, сам не вызывая физиологического эффекта, создает условия для ответной реакции клетки или органа на действие другого гормона. Например, глюкокортикоиды, не влияя на тонус мускулатуры сосудов и распад гликогена печени, создают условия, при которых даже небольшие концентрации адреналина увеличивают артериальное давление и вызывают гипергликемию в результате гликогенолиза в печени.
Вопрос 126. Охарактеризуйте механизм действия адреналина и глюкагона на липидный обмен
Ответ. Обмен липидов регулируется ЦНС. Кора большого мозга оказывает трофическое влияние на жировую ткань либо через нижележащие отделы ЦНС - симпатическую и парасимпатическую системы, либо через эндокринные железы. В настоящее время установлен ряд биохимических механизмов, лежащих в основе действия гормонов на липидный обмен.
Известно, что длительный отрицательный эмоциональный стресс, сопровождающийся увеличением выброса катехоламинов в кровяное русло, может вызвать заметное похудание. Уместно напомнить, что жировая ткань обильно иннервируется волокнами симпатической нервной системы, возбуждение этих волокон сопровождается выделением норадреналина непосредственно в жировую ткань. Адреналин и норадреналин увеличивают скорость липолиза в жировой ткани; в результате усиливается мобилизация жирных кислот из жировых депо и повышается содержание неэстерифи-цированных жирных кислот в плазме крови. Как отмечалось, тканевые липазы (триглицеридлипаза) существуют в двух взаимопревращающихся формах, одна из которых фосфорилирована и каталитически активна, а другая - нефосфорилирована и неактивна. Адреналин стимулирует через аденилатциклазу синтез цАМФ. В свою очередь цАМФ активирует соответствующую протеинкиназу, которая способствует фосфорилированию липазы, т.е. образованию ее активной формы. Следует заметить, что действие глюкагона на липолитическую систему сходно с действием кате-холаминов.
Не подлежит сомнению, что секрет передней доли гипофиза, в частности соматотропный гормон, оказывает влияние на липидный обмен. Гипофункция железы приводит к отложению жира в организме, наступает гипофизарное ожирение. Напротив, повышенная продукция СТГ стимулирует липолиз, и содержание жирных кислот в плазме крови увеличивается. Доказано, что стимуляция липолиза СТГ блокируется ингибиторами синтеза мРНК. Кроме того, известно, что действие СТГ на липолиз характеризуется наличием лаг-фазы продолжительностью около 1 ч, тогда как адреналин стимулирует липолиз почти мгновенно. Иными словами, можно считать, что первичное действие этих двух типов гормонов на липолиз проявляется различными путями. Адреналин стимулирует активность аденилатциклазы, а СТГ индуцирует синтез данного фермента. Конкретный механизм, с помощью которого СТГ избирательно увеличивает синтез аденилатциклазы, пока неизвестен.
Вопрос 130. Клинико-диагностическое значение определения активности амилазы сыворотки крови и мочи
Ответ. У человека альфа-амилаза секретируется поджелудочной и слюнной железами, небольшая ее активность обнаруживается в тканях печени и скелетной мускулатуры. Молекулярная масса альфа-амилазы относительно низка, в отличие от большинства ферментов она фильтруется в клубочках почек и содержится в моче. Альфа-амилаза состоит из двух изоферментов: панкреатического типа (Р - тип) и слюнного (S ? тип). У здоровых людей в сыворотке крови приходится около 70% амилолитической активности приходится на слюнной изофермент, в моче приблизительно такой же процент приходится на панкреатическую изоамилазу.
Гиперамилаземия и гиперамилазурия наблюдаются при многих заболеваниях, но наиболее выражены при остром панкреатите, при котором активность увеличивается в основном (до 90% и более) за счет панкреатического изофермента. При данном заболевании наибольший объем содержания амилазы в крови и моче отмечен в первые 1-3 сут. Гиперамилазурию панкреатического происхождения вызывают также вирусный гепатит, рак поджелудочной железы.
К гиперамилаземии непанкреатического происхождения относят поражение слюнных желез, почечную недостаточность. Причинами повышения б-амилазы в крови являются нарушение секреции желез, содержащих б-амилазу, недостаточность выделения почками амилазы из организма.
Гиперамилаземию вызывают многие фармакологические вещества, кортикостероидные препараты, салицилаты, тетрациклин, фуросемид, гистамин. Для б-амилазы крови характерны широкие внутри- и межиндивидуальные вариации. Наиболее информативным является определение панкреатической изоамилазы.
Изменение активности альфа-амилазы при патологии.
Определение активности альфа-амилазы приобретает клинико-диагностическое значение при диагностике и мониторинге заболеваний поджелудочной железы, пищеварительной системы, поражения органов брюшной полости. В ряде случаев (например, при заболеваниях поджелудочной железы) диагностическое значение имеет активность только одного изофермента - панкреатической альфа-амилазы; при мониторинге заболеваний пищеварительного тракта необходимо проводить сравнение активности фермента в сыворотке (секреторная активность и дополнительное всасывание из органов брюшной полости) и моче (зачастую степень амилазурии является более стабильным и длительно сохраняющимся показателем, чем амилаземия).
Повышенные значения активности альфа-амилазы наблюдаются при:
Заболеваниях поджелудочной железы воспалительного характера (острый, отечный, хронический, реактивный панкреатит). Гиперамилаземия обычно носит острый (повышение в 10-40 раз), но зачастую кратковременный характер, гиперамилазурия также значительна, но уровень альфа-амилазы в моче снижается гораздо медленнее, чем в плазме (сыворотке) крови. Это свойство удобно использовать при "запоздалом" диагностическом обследовании пациента с клиническими признаками панкреатита, однако для мониторинга течения процесса обычно измеряют активность фермента в обеих биологических жидкостях. Следует отметить, что тяжелые формы поражения ПЖ с угрозой некроза тканей, а также панкреатит, сопровождающийся серьезными нарушениями липидного обмена, могут сопровождаться реальным или ложным (за счет ингибирования амилазы триацилглицеридами) снижением активности фермента. Поэтому при подозрении на панкреатит любой формы диагностически важно не только определять активность альфа-амилазы в моче и сыворотке крови, но и рассчитывать амилазокреатининовый клиренс по формуле:
[(Активность альфа-амилазы в моче х Креатинин сыворотки крови)/(Креатинин мочи х Активность альфа-амилазы сыворотки крови)]*100%.
При остром панкреатите эта расчетная величина превышает 6%. Расчет клиренса позволяет не делать поправку на объем и время сбора мочи и делает результат менее зависимым от используемых способов определения.
Заболеваниях органов брюшной полости, имеющих сходные симптомы с острым панкреатитом: остром аппендиците, перитоните, перфоративной язве желудка и двенадцатиперстной кишки. Активность альфа-амилазы увеличивается примерно в 3-5, редко - в 10 раз, основной причиной гиперамилазиемии является не столько повышенная секреция фермента, сколько вторичное всасывание ее из органов брюшной полости в кровь. Для дифференцирования диагноза проводят определение альфа-амилазы и креатинина в моче и расчет клиренса по креатинину с использованием приведенной выше формулы. При постоянном значении клиренса от 1 до 4 % следует заподозрить именно заболевания органов брюшной полости, маскирующихся под острый панкреатит.
По той же причине активность альфа-амилазы достоверно повышается при перфорации пищевода, гастрите, острой кишечной непроходимости, ишемии и инфаркте тонкой кишки, разрыве маточных труб, сальпингите, аневризме аорты.
При заболеваниях внутренних органов, не связанных напрямую со системой пищеварения, возможно умеренное повышение активности общей альфа-амилазы и/или ее изоферментов. К таким заболеваниям относятся: холецистит, холелитиаз, поражение паренхимы почек и воспалительные заболевания этого органа, почечная недостаточность, простатит, диабетический кетоацидоз, метастазирование злокачественных опухолей в ткани и органы (в особенности, в легкие, поджелудочную железу, поперечно-ободочную кишку). При подозрении на описанные выше патологии проводят сравнительный анализ общей и панкреатической альфа-амилазы, поскольку при описанных заболеваниях в основном повышается активность селиварного изофермента (при онкологическом поражении ПЖ и поперечно-ободочной кишки повышается активность обоих - P- и S-изоферментов, что позволяет отличить его от воспалительных заболеваний тех же органов).
Гиперамилаземия непанкреатического происхождения возникает также при заболеваниях слюнных желез и некоторых патологиях мозга. В этом случае повышение общей альфа-амилазной активности также возникает за счет увеличения активности слюнного изофермента и для дифференцирования диагноза следует провести параллельное измерение общей и панкреатической альфа-амилазы (при нормальной активности Р-амилазы можно заподозрить указанную выше патологию).
Сравнительный анализ активности альфа-амилазы в моче и сыворотке крови является также ценным диагностическим параметром при оценке патологии почек. При поражении функции почечного фильтра (при нефротическом синдроме, гломерулонефритах и др.) активность альфа-амилазы в моче резко снижена, тогда как в крови отмечается умеренная или значительная гиперамилаземия, поэтому коэффициент "Амилаза сыворотки крови / амилаза мочи" является одним из основных диагностических параметров при данной патологии.
Послеоперационные состояния (системный воспалительный ответ на хирургическое вмешательство, развитие ОРДС и др.) также могут явиться причиной умеренной гиперамилаземии.
Понижение активности альфа-амилазы обычно сопутствует понижению функциональной активности поджелудочной железы, вызванной поражением паренхимы органа и/или нарушением экзокринной регуляции, и чаще всего возникает при:
Некротических изменениях в поджелудочной железе, связанных с гемморагическим панкреатитом и тотальным панкреонекрозом.
При заболеваниях печени (гепатиты, цирроз). Злокачественных опухолях, в особенности - при метастазировании печени.
Тяжелых нарушениях эндокринного баланса: гипотиреозе, сахарном диабете, гиперлипемии (особенно, с избытком триацилглицеридов, за счет ингибрования активного центра фермента), при общем расстройстве питания, кахексии, при токсикозе беременных.
В ряде случаев при описанных выше патологиях сывороточная активность альфа-амилазы может не снизиться, а остаться неизменной.
Основные соотношения при дифференциальной диагностике патологий со сходными симптомами.
Наиболее распространенные коэффициенты соотношений :
Общая альфа-амилаза /панкреатическая составляющая. Используется при дифференциальной диагностике воспалительных и злокачественных процессов в органах брюшной полости и некоторых других тканей. При воспалительных процессах, не задевающих поджелудочную железу, основным источником активности общей альфа-амилазы является селиварный фермент, поэтому соотношение "Общая амилаза/панкреатическая изоформа" > 1. При злокачественном поражении органов брюшной полости вклад обоих изоферментов примерно одинаков, и указанный коэффициент приблизительно равен 1,8-2,4. При вовлечении ПЖ в воспалительный процесс или при наличии в ней метастазов опухоли соотношение активности общей и панкреатической амилазы не превышает 1,5.
Общая альфа-амилаза/креатинин в моче и в сыворотке крови. Используется расчетный клиренс (формула приведена в пункте 3), позволяет дифференцировать воспалительный процесс в ПЖ (коэффициент превышает 6%) и органах брюшной полости (1-4%).
Общая альфа-амилаза сыворотки крови / Общая альфа-амилаза мочи. Используется при оценке функциональной активности почечного фильтра. При нефротическом синдроме и гломерулонефритах коэффициент выше 2-2,5.
Общая альфа-амилаза сыворотки крови / Триглицериды сыворотки крови. Соотношение носит "обратный" характер, поскольку избыток триацилглицеридов может ингибировать активность альфа-амилазы. Позволяет дифференцировать патологическое снижение продукции фермента и интерференцию с гиперипемией.
Общая альфа-амилаза сыворотки крови/ Панкреатическая липаза. Биологический и диагностический смысл коэффициента аналогичен таковому у предыдущего соотношения, поскольку наличие свободных триацилглицеридов в сыворотке крови напрямую связано с деятельностью панкреатической липазы. Пропорция прямая.
