В нейронах антеровентрикулярного и паравентрикулярного ядер преоптической области самый низкий уровень мРНК продинорфина наблюдается на стадии проэструса [246].
Уровень иммунореактивного леуморфина в гипоталамусе и аденогипофизе крыс значительно выше в проэструсе, чем в эструсе и метаэструсе. Увеличение концентрации иммунореактивного леуморфина в проэструсе коррелирует с выраженностью полового поведения в течение эстрального цикла. Уровень иммунореактивного леуморфина не изменялся в гиппокампе и нейрогипофизе в ходе эстрального цикла [257].
Во время эстрального цикла меняется не только уровень экспрессии самих опиоидных пептидов, но и их рецепторов [162, 219]. Так плотность и характер распределения м-рецепторов в медиальной преоптической области гипоталамуса существенно изменялись в ходе эстрального цикла. Высокая концентрация м-рецепторов наблюдалась в центральной части медиальной преоптической области в метаэструсе и диэструсе. Обнаружено также, что в этой части мозга плотность и распределение м-рецепторов зависят как от стадии эстрального цикла, так и от пола животного. Интересно отметить, что для к-рецепторов такой закономерности не обнаружено [162]. Однако в работе [219] указывается на наличие изменений в ходе эстрального цикла и на отсутствие половых различий в распределении и плотности [3Н][D-ала,D-лей-5]-энкефалин-связывающих д-рецепторов в мозге хомяков. Эти данные указывают, на то что, скорее всего эндогенные и экзогенные опиоидные пептиды оказывают свое влияние на репродуктивную функцию через м- и к-рецепторы, но не через д-рецепторы [219].
Результаты многих работ указывают на то, что содержание эндогенных опиоидов и их рецепторов находится под влиянием стероидных половых гормонов [162, 163].
После внутрибрюшинного введения прогестерона овариоэктомированным крысам увеличивалось количество м-опиатных рецепторов в медиальной преоптической области, кроме того возрастало содержание мРНК ПОМК в нейронах, иннервирующих эту часть мозга [163]. В другой работе указывается, что увеличение количества м-рецепторов в медиальной преоптической области гипоталамуса крыс происходит только в случае совместного введения эстрадиола и прогестерона [202].
У овариоэктомированных мышей уменьшалась плотность м-опиатных рецепторов в вентролатеральной преоптической области. Однако, если у мышей с удаленными яичниками проводилась заместительная терапия половыми стероидными гормонами, то отличий в распределении м-опиатных рецепторов в мозге по сравнению с интактными животными не наблюдалось [176].
Такое вызванное гормонами изменение плотности м-рецепторов в преоптической области, вероятно, может влиять на физиологические эффекты, вызванные опиоидными пептидами, по отношению к секреции гонадотропинов и репродуктивному поведению самок крыс [202].
В яичниках крысы и хомяка 17-в-эстрадиол и прогестерон не влияли на уровень мРНК проэнкефалина. Однако прогестерон увеличивал синтез мРНК проэнкефалина в яичнике в 2-3 раза в случае предварительной обработки животных эстрадиолом [211].
В матке крысы и хомяка эстрадиол не оказывал значительного влияния на транскрипцию мРНК проэнкефалина, но при действии прогестерона уровень транскрипции, а также содержание проэнкефалина увеличивались. Глюкокортикоиды и андрогены оказывали действие, сходное с прогестероном. Интересно, что эстрадиол оказывал различное воздействие на экспрессию мРНК проэнкефалина, стимулированную прогестероном у крыс и хомяков. У крыс эстрадиол подавлял экспрессию мРНК проэнкефалина, а у хомяков два гормона действовали синергично, повысив в 15-16 раз содержание мРНК проэнкефалина [211].
Эти результаты указывают на существование обратной положительной связи между опиоидными пептидами, которые действуют через м-рецепторы и половыми стероидными гормонами, что представляется важным компонентом в сложных регуляторных процессах, которые управляют воспроизводством [176, 202].
В ходе эстрального цикла меняется уровень не только опиоидных, но и других нейропептидов. Так наиболее высокий уровень окситоцина в плазме крови крыс наблюдается в проэструсе. Содержание этого гормона уменьшалось в паравентрикулярных и супраоптических ядрах в проэструсе и эструсе по сравнению с диэструсом и увеличивалось в нейрогипофизе в проэструсе по отношению к эструсу и диэструсу [106].
Концентрация брадикинина, а также мРНК в2-рецепторов брадикинина и самих рецепторов в матке свиньи была наибольшей в эструсе. В матке крыс наибольшее количество в2-рецепторов кинина обнаружено в конце проэструса и эструсе [141].
Обнаружены циклические изменения в концентрации рецепторов ангиотензина II в яичниках: более высокое содержание рецепторов было в эструсе, по сравнению с диэструсом [240].
Циклические изменения уровня гонадотропных гормонов гипофиза по механизму обратной связи приводит к изменениям уровня половых стероидных гормонов. Так, известно, что уровень эстрогенов увеличивается в фолликулярную стадию цикла, достигая максимума, как правило, к середине проэструса, и к началу эструса уровень эстрадиола приближается к уровню, характерному для диэструса. В начале цикла отмечается сравнительно низкая концентрация прогестерона, однако в середине к началу пика ЛГ наблюдается увеличение концентрации прогестерона в плазме крови, после чего его концентрация снижается, но остается более высокой на стадии эструса по сравнению с диэструсом [12, 17, 45].
В регуляцию эстрального цикла помимо гонадотропных гормонов гипофиза, половых стероидных гормонов, опиодных пептидов вовлекаются и другие нейромедиаторные системы. Так, норадреналинэргические нейроны играют значительную роль в стимуляции секреции ЛГ, вызванной кастрацией или эстрогенным возбуждением циклического центра. Дофамин способен стимулировать высвобождение ЛГ за счет активного влияния на нейроны аркуатной области. Серотонинэргические нейроны могут выступать в роли как тормозящих, так и стимулирующих выделение ЛГ факторов [46].
Таким образом, в ходе эстрального цикла происходит изменение уровня гонадотропных гормонов, а также нейропептидов, основная функция которых не связана с половой системой. Интересно отметить, что энкефалины, в-эндорфин, вазопрессин и половые стероидные гормоны, уровень которых определяется гонадотропными гормонами, влияют на формирование и поддержание влечения к этанолу, развитие зависимости и толерантности [19, 74, 88]. Поэтому кажется вполне вероятным, что у самок крыс на разных стадиях эстрального цикла могут наблюдаться отличия в развитии и течении алкогольной интоксикации [5], которые отчасти связаны с функциональными особенностями ферментов, принимающих участие в обмене нейропептидов.
1.2.2. Ферменты обмена нейропептидов на разных стадиях эстрального циклаВ ходе эстрального цикла наблюдаются изменения в уровне регуляторных пептидов, эти изменения связаны с перестройками в функционировании ферментных систем, участвующих в их синтезе и деградации [28, 41]. В связи с этим представляется интересным изучение активности ферментов обмена нейропептидов в ходе эстрального цикла в норме и при различных патологических состояниях, в том числе при острой алкогольной интоксикации.De Gandarias и соавт. обнаружили, что активность растворимой формы тирозинаминопептидазы существенно увеличивается в гипоталамусе крысы в проэструсе по сравнению с другими стадиями. Активность мембраносвязанной формы не изменялась во всех изученных отделах мозга. Однако было обнаружено значительное повышение активности мембраносвязанной пуромицин-нечувствительной активности в гипоталамусе и гипофизе в проэструсе [126]. При исследовании фронтальной, париетальной, окципитальной коры, обонятельных луковиц, таламуса, гипоталамуса, гиппокампа, амигдалы, стриатума и гипофиза было обнаружено, что лизин- и лейцин-аминопептидазная активность в гипоталамо-гипофизарной системе наиболее высокая в проэструсе; лей-аминопептидазная активность возрастала также и в окципитальной коре. В других исследованных отделах мозга активность фермента не подвергалась изменениям в ходе эстрального цикла [124, 125, 126]. Отмечается, что аргинин-аминопептидазная активность повышалась во всех изученных отделах мозга крысы в проэструсе, относительно диэструса и эструса [128]. Активность аспартатаминопептидазы не изменялась в течение эстрального цикла во всех исследованных отделах мозга [124, 127]. В ходе эстрального цикла наиболее высокий уровень сывороточной окситоциназы у мышей отмечен в диэструсе по сравнению с эструсом и проэструсом [203].Инъекция 17-в-эстрадиола приводила к умеренному увеличению активности цистеинариламидазы независимо от стадии цикла и эндогенного уровня гормонов. Самая значительная активация фермента в гипоталамусе в ответ на применение прогестерона происходила в такие периоды цикла, когда содержание эндогенного прогестерона было низким. При введении внутрь желудочков головного мозга ЛГ или простогландина Е2 во время различных стадий цикла максимальное увеличение активности наблюдалось в диэструсе. По мнению авторов, цистеинариламидаза, вероятно, играет модулирующую роль в регуляции тонической секреции ЛГ в течение эстрального цикла, но, очевидно, не влияет на ациклическую секрецию ЛГ [187].Уровень активности пролилэндопептидазы и эндопептидазы-24.15 существенно не изменялся в ходе эстрального цикла, хотя наблюдалась тенденция к снижению пролилэндопептидазной активности во время преовуляторного пика ЛГ. Снижение активности пролилэндопептидазы наблюдалось у овариоэктомированных овец, у которых повышение концентрации ЛГ было вызвано экзогенными эстрогенами по сравнению с контрольной группой овец. Эти данные свидетельствуют о возможном наличии отрицательной обратной связи между активностью пролилэндопептидазы и уровнем эстрадиола. Возможно, что подобная связь существует и между активностью эндопептидазы-24.15 и гонадными стероидными гормонами, так как после овариоэктомии активность фермента в аденогипофизе, медиальных и латеральных преоптических ядрах увеличивалась [105]. Введение ингибитора эндопептидазы-24.15 - N-[1(R,S)-карбокси-3-фенилпролил]-ала-ала-тир-п-аминобензоата не влияло на секрецию ЛГ. Кроме того, введение ингибиторов пролилэндопептидазы - бацитрацина или более специфичного - Z-пропролинала также не вызывало изменений в секреции ЛГ [190].
Обнаружено, что в ГГНС системе мышей экзогенные тестостерон и прогестерон вызывали, в основном, снижение активности КПН и ФМСФ-КП. Изменение активности исследуемых ферментов при введении половых стероидных гормонов зависели от пола животного и времени после инъекции и, практически, не зависели от дозы вводимого гормона. Наиболее существенное изменение активности КПН и ФМСФ-КП при введении тестостерона и прогестерона выявлено в гипофизе и половых железах у животных обоего пола. Минимальное влияние половых стероидных гормонов на активность ферментов обнаружено в гипоталамусе [78, 256].
Пептидгидролазная активность, способная инактивировать ГРФ, в гипоталамусе была понижена в проэструсе и в первый день диэструса по сравнению с другими стадиями эстрального цикла крыс. Уменьшение такой активности в проэструсе по мнению авторов способствует накоплению ГРФ и ЛГ перед преовуляторным пиком этих гормонов. Сниженная пептидазная активность в гипофизе в первый день диэструса возможно уменьшает деградацию синтезирующихся в нем рецепторов ГРФ, которые синтезируются до проэструса [216].
Общее количество АПФ не изменяется в яичниках крыс в течение эстрального цикла. Растущие и атретические фолликулы характеризуются высоким уровнем АПФ, хотя в преовуляторных фолликулах АПФ либо отсутствует, либо его уровень очень низок. Возможно, что АПФ участвует в ранних стадиях фолликулярного созревания и атрезии [121]. Активность мембраносвязанной формы АПФ в матке крупного рогатого скота значительно выше в диэструсе, чем в эструсе [239]. Активность АПФ в фаллопиевых трубах свиньи была выше в ампулярной части, чем в перешейке независимо от стадии эстрального цикла. В свою очередь, в перешейке фаллопиевых труб наблюдались периодические изменения активности АПФ в ходе цикла: в эструсе и метаэструсе активность была выше, чем в проэструсе [138]. Высокий уровень экспрессии мРНК и высокая активность АПФ обнаружены в конце секреторной фазы в эндометрии матки человека. Предполагается важная роль АПФ в инициации менструации [191].
Высокая концентрация проренина обнаружена в фолликулах яичника человека в середине менструального цикла. У кошек общее количество ренина в яичниках было самым низким в анэструсе, увеличивалось в эструсе и становилось еще большим в период овуляции [235]. Активность плазматического ренина у крыс была увеличена в эструсе по сравнению с проэструсом и диэструсом [130]. Но такие изменения не наблюдались, если крысы были овариоэктомированы. При совместной обработке эстрадиолом и прогестероном таких крыс содержание проренина изменялось подобно тому, как оно менялось в эстральном цикле у интактных животных [130].
Экспрессия мРНК пролилолигопептидазы и активность этого фермента в яичниках крыс увеличивается в лютеальную фазу, что позволяет предположить наличие связи олигопептидазы с формированием и/или регрессией желтого тела [184]. КПМ не обнаруживается в гранулярных клетках растущих и незрелых фолликулов, но появляется в больших количествах на поверхности гранулярных клеток, обработанных лютеинизирующим гормоном, и во время овуляции; обнаруживается в клетках жёлтого тела во время менструации и на ранних стадиях беременности [267].
Таким образом, протеолитическим ферментам, вероятно, принадлежит важная роль в регуляции уровня биологически активных пептидов в организме, а также в различных физиологических процессах, связанных с функцией размножения.
1.3. Этанол и его влияние на пептидэргические системы1.3.1. Влияние этанола на уровень нейропептидов в организмеОстрая и хроническая алкогольная интоксикация приводит к изменению уровня и/или соотношения уровней многих нейропептидов, что можно рассматривать в качестве одного из первичных патогенетических факторов алкоголизма [88, 186].Изменение эндогенной опиатной системы у экспериментальных животных при однократном и хроническом контакте с этанолом показано в ряде работ. Однако вследствие использования в них неидентичных фармакологических моделей и антисывороток различной специфичности результаты этих исследований не отличаются однородностью. Так K. Blum описал снижение суммарного содержания энкефалинов и позднее лей-энкефалина в базальных ганглиях мозга золотистых хомячков после добровольного потребления этанола в течение года [102]. В то же время другие авторы не выявили каких-либо изменений в уровне мет-энкефалина в гипоталамусе и лей-энкефалина в стриатуме, гипоталамусе и коре мозга после острого и хронического введения этанола [110, 236]. В то же время указывается на значительное повышение уровня мет-энкефалина в стриатуме в результате однократной инъекции этанола в дозе 2,5 г/кг и выраженное снижение содержания этого пептида в стриатуме, в суммарном препарате продолговатого мозга и моста, в среднем мозге после 4-недельного принудительного введения 20% этанола [241].Эти данные нашли свое подтверждение в работах Seizinger и соавт., исследовавших региональный уровень б-неоэндорфина, динорфина и мет-энкефалина в мозге крыс после хронического введения этанола в виде компонента жидкой диеты. Такой вид алкоголизации вызывал резкое снижение содержания мет-энкефалина в стриатуме и гипоталамусе, но уровень пептида в среднем мозге и гиппокампе оставался неизменным. Иммунореактивность динорфина и б-неоэндорфина уменьшалась более чем на 50% в гипоталамусе и гиппокампе, но не изменялась в среднем мозге, стриатуме, аденогипофизе и нейроинтермедиальной его доле [243]. Параллельность изменений динорфина и б-неоэндорфина, очевидно, обусловлена наличием у них общего предшественника (проэнкефалина В), в то время как мет-энкефалин является дериватом другого пептида - проэнкефалина А [72, 166].Стабильное содержание динорфин/б-неоэндорфина в стриатуме в условиях алкоголизации гарантирует и поддерживает нормальную продукцию лей-энкефалина. Неизменный уровень лей-энкефалина на фоне сниженного содержания мет-энкефалина демонстрирует дезинтегрирующие свойства этанола на центральные энкефалинэргические системы мозга. Вероятно, алкоголизация снижает скорость биогенеза мет-энкефалина и увеличивает интенсивность его ферментативной деградации [19, 165].Большинство исследователей указывают на отсутствие изменений или незначительное снижение иммунореактивности в-эндорфина в гипофизе крыс после однократной инъекции этанола [241, 243]. Однако Gianoulakis и соавт. отмечают значительное снижение в-эндорфин подобной иммунореактивности в аденогипофизе, но не в нейропромежуточной доле [159].Небольшое уменьшение гипофизарного пула в-эндорфина и повышение его в гипоталамусе на 30% после 14 дней потребления 10% раствора этанола в качестве единственного источника жидкости обнаружили Cheng и соавт.[110], а при употреблении крысами 20% раствора уровень в-эндорфина в промежуточной доле гипофиза крыс снижался более чем на 70% [241]. Повышение уровня в-эндорфина в гипоталамусе после однократной инъекции этанола и снижение его при хроническом потреблении позволяет предположить участие гипоталамических эндорфинэргических путей в реализации эмоциогенных эффектов этанола, причем дифференцированность этой реакции может быть расценена как проявление эмоционально позитивных (острое введение) и эмоционально негативных (хроническое введение) свойств этанола [19].При однократном введении крысам 20% раствора этанола внутрибрюшинно в дозе 4 г/кг в надпочечниках уже через 15 минут происходило снижение уровня мет-энкефалина, через 1 час после введения этанола величина этого показателя существенно превышала контрольный уровень, а через два часа соответствовала контрольным значениям. В плазме крови животных сразу же после инъекции этанола наблюдалось некоторое повышение концентрации мет-энкефалина, но через 2 часа уровень его был достоверно ниже по сравнению с контролем. Авторы приходят к выводу, что в действии этанола на метаболизм энкефалинов в системе надпочечники - кровь можно выделить 2 фазы: первая характеризуется усиленным высвобождением мет-энкефалина из надпочечников в кровь на фоне неизменной скорости образования пептида, вторая - угнетением высвобождения мет-энкефалина на фоне сначала усиленного, а затем пониженного его образования в ткани надпочечников [15].Острая алкогольная интоксикация приводила к значительному повышению [94, 159, 222, 261], а хроническая - к уменьшению уровня плазматического в-эндорфина у крыс [94, 104]. Уровень мРНК ПОМК в гипоталамусе крыс возрастал при хронической алкоголизации [95] и значительно уменьшался в случае острой алкогольной интоксикации [268]. Хроническая алкоголизация крыс повышает скорость синтеза de novo ПОМК и пептидов, связанных с в-эндорфином, в промежуточной доле и в аденогипофизе. Несмотря на это, отношение в-эндорфина, определяемого при помощи моноклональных антител к суммарному в-эндорфину + в-ЛПГ резко снижено в передней доле [243]. Считается, что пул биологически активного в-эндорфина уменьшается в обеих долях гипофиза алкоголизированных крыс, но за счет различных механизмов: в аденогипофизе путем замедления энзиматического образования в-эндорфина из предшественника интермедиата в-ЛПГ, а в промежуточной доле - за счет усиления инактивационных преобразований [243]. Острая алкогольная интоксикация самок овариоэктомированных крыс приводит к значительному уменьшению содержания в-эндорфина и мет-энкефалина в гипоталамусе. К тем же результатам приводит подкожное введение эстрадиола. Совместное введение этанола и эстрадиола способствует снижению уровня мет-энкефалина в гипоталамусе и увеличению уровня этого пептида в среднем мозге и гиппокампе, коре больших полушарий. Уровень в-эндорфина в этих условиях понижался в гипоталамусе и среднем мозге. Приведенные результаты показывают, что эстрадиол может значительно модифицировать ответную реакцию опиоидэргической системы на действие этанола [107].В реестре эндокринопатий, вызываемых введением этанола, первое место занимает поражение ГГГС [19]. Однако литературные данные, касающиеся уровня гонадотропных гормонов при алкогольной интоксикации, достаточно противоречивы. Так, отмечено, что единичный прием спирта в дозе 0,5-1,5 г/кг массы тела повышал концентрацию ЛГ в крови мужчин [135, 207], не изменял ее [86, 135] или снижал [86]. Аналогичные результаты получены для женщин [135, 208]. Более детально влияние этанола на ГГГС исследовано на животных [108]. У них обнаружена четкая связь между дозой вводимого этанола и степенью снижения концентрации ЛГ. В ряде опытов после однократной инъекции зафиксировано уменьшение этого показателя практически до неизмеримой величины [86].Острая алкогольная интоксикация крыс в проэструсе отменяет преовуляторный пик ЛГ и овуляцию за счет подавления активности ядер гипоталамуса, ответственных за синтез и секрецию ГРФ, что в свою очередь приводит к снижению концентрации ГРФ в проэструсе. Экзогенное введение ГРФ крысам, подвергшихся острой алкогольной интоксикации, вызывало увеличение секреции ЛГ и овуляцию [179].Инъекция этанола крысам в дозе 0,5-3 г/кг приводила к значительному снижению плазматического уровня ЛГ, причем у самок эти изменения были выражены сильнее, чем у самцов [231]. В то же время уровень ФСГ у опытных животных достоверно не отличался по сравнению с контрольными [231].Самки крыс, у которых секреция ЛГ была стимулирована кастрацией или введением налоксона, этанол вызывает значительное снижение концентрации гормона в плазме крови. Депрессивный эффект этанола по отношению к гонадотропинам у кастрированных крыс снимается введением ГРФ [115].Наиболее вероятно, что эффект реализуется в гипоталамусе, так как однократное введение этанола не изменяет ответа на ГРФ у здоровых добровольцев и животных [189]. Нормальный ответ может быть достигнут даже при очень высоких дозах спирта [248]. Все эти данные, а также прямое измерение концентрации ГРФ в портальной крови гипофиза после введения этанола подтверждает тезис о том, что в данной экспериментальной ситуации нарушается функция гипоталамуса [123]. Снижение высвобождения ГРФ при острой алкогольной интоксикации определяется, вероятно, наличием опиодной активности у этанола [207].Однако в работе, проведенной на самках макак-резусов, было показано, что при острой алкогольной интоксикации уровень ФСГ в плазме крови не изменяется в ответ на введение синтетического аналога ГРФ. Вероятно, за счет этого этанол нарушает нормальное созревание фолликулов яичника, приводит к неадекватному протеканию послеовуляторной фазы цикла или ановуляции, что часто наблюдается у женщин с алкогольной зависимостью и у животных со смоделированным алкоголизмом [206].К изменениям в функционировании ГГГС приводит и хроническая алкогольная интоксикация. Повышенное содержание пролактина отмечено практически у всех больных алкоголизмом и у здоровых мужчин после острого введения этанола [66, 67, 206], сходные данные получены относительно самок крыс [257].В сравнении с контрольной группой у мужчин с хронической интоксикацией алкоголем выявлено понижение содержания ФСГ [67] и ЛГ [135] в плазме крови, по другим данным содержание ЛГ достоверно не отличается от контрольной группы [66].У самцов крыс после хронической алкогольной интоксикации уровень ФСГ и ЛГ в плазме крови более чем в 2 раза снижался по сравнению с контрольными животными, в то время как в гипофизе уровень этих гормонов был сходен с контролем [238], у самок крыс в этих условиях наблюдалось уменьшение уровня ЛГ, при неизменном уровне ФСГ [257]. Однократное поступление алкоголя в организм сопровождается повышением активности ГГНС: усиливается образование катехоламинов [88], КРФ [80], в-эндорфина [94, 159, 222, 261], кортикостероидов [80, 230]. Эффект, вероятно, реализуется на самых высоких уровнях регуляции этой оси, так как снимается гипофизэктомией или введением антисыворотки к КРФ и обусловлен в значительной мере специфической мембранотропной активностью этанола [86], что подтверждается экспериментами in vitro. Этанол дозозависимо увеличивал освобождение АКТГ из суперфузируемых аденогипофизов мыши и фрагментов аденогипофизов крысы [228]. При этом отмечено снижение чувствительности рецепторов к КРФ, что можно трактовать как дополнительный стимул к секреции этого фактора in vivo. In vitro этанол влияет и на продукцию КРФ гипоталамусом, причем в концентрациях, соответствующих содержанию этилового спирта в тканях in vivo. Эффективны также дозы на порядок выше [227, 228]. Интересно отметить, что секреция гипофизом АКТГ в ответ на различные дозы этанола была многофазной и включала в себя 3 пика. Так как АКТГ и в-эндорфин выделяются обычно совместно, можно предположить, что в-эндорфин, подобно АКТГ, имеет волнообразную динамику секреции. Вероятно, это может частично объяснить несогласованность результатов различных лабораторий относительно влияния этанола на уровень в-эндорфина [158].При острой алкогольной интоксикации, а также на ранних стадиях развития алкоголизма наблюдается увеличение уровня плазматического АКТГ у людей и животных [158, 230]. Причем у самок секретируется больше АКТГ и кортикостероидов, чем у самцов в ответ на одинаковую дозу этанола [217]. Кроме того, ответ ГГНС на алкоголь был меньше у интактых самцов по сравнению и с другими феминизированными группами (гонадэктомированными самцами и самками). У самок крыс при острой алкогольной интоксикации более высокая концентрация АКТГ и кортикостероидов в плазме крови наблюдается в течение проэструса и эструса по сравнению с диэструсом [230].Однако длительная гиперфункция ГНС при значительных сроках алкоголизации сменяется у большинства особей снижением содержания АКТГ и кортикостероидов в плазме крови, что связано с истощением ГНС [232]. Так у крыс, с хронической алкогольной интоксикацией, концентрация АКТГ в плазме крови составляла примерно половину от контрольного уровня [191].Хроническое потребление этанола животными (в течение 7 недель) снижало уровень нейропептида Y, обладающего анксиолитическими свойствами, в гипоталамусе [136, 137, 173, 252]. Однократное введение этанола в дозе 1г/кг внутрибрюшинно приводило к увеличению содержания ДСИП в стриатуме [22], таламусе [22, 93] и среднем мозге [22]. Увеличение дозы этанола приводило к снижению эффекта. Хроническое введение этанола изменяет как синтез ДСИП в мозге, так и поражает системы, через которые он реализует свое действие синхронизатора биоритмов [22]. Острая алкогольная интоксикация приводит к подъему уровня гастрина и снижению уровня инсулина в крови. В случае хронической алкогольной интоксикации наблюдалось повышение уровня гастрина, нейротензина, вещества Р и снижение уровня инсулина, соматотропного гормона, окситоцина, вазопрессина в плазме крови [3, 4]. Однако не стоит забывать, что алкогольная интоксикация воздействует не только на пептидэргическую систему, но и вызывает дисфункции в других нейромедиаторных системах: дофаминовой, серотониновой, ГАМК-ергической, холинергической и др.[19, 80, 88].Так большинство исследователей склоняются к мысли о том, что под влиянием однократного введения этанола кругооборот дофамина и серотонина в мозгу ускоряется. Исследования в области прижизненной визуализации мозга показали увеличение концентрации дофамина в мозговой системе “вознаграждения”. Ряд авторов считает, что изменения дофаминовой нейромедиации является основным звеном формирования алкогольной зависимости [80, 88].Алкоголь вызывает повышение активности главной тормозящей системы мозга - ГАМКэргической. Доказано, что этанол влияет на комплекс рецептор ГАМКА/хлорный канал, вызывая значительное повышение входа Cl- внутрь клетки. Замечено, что стероидные гормоны способны оказывать модулирующее влияние на функцию ГАМКА, что может объяснить некоторые половые различия в молекулярных эффектах этанола [80, 88, 120].Этанол специфически и селективно изменяет синаптическое действие глутамата - основного возбуждающего нейротрансмиттера мозга. Алкоголь в концентрации 0,03% ингибирует поток ионов через NMDA - рецептор в культуре нервных ткани [80]. Этанол вызывает дозозависимое угнетение высвобождения ацетилхолина в различных структурах мозга in vitro и in vivo, а также торможение вхождения ионов Na+ в клетку. Холинэргические синапсы коры мозга более устойчивы к действию этанола, чем синапсы подкорковых структур. При посмертном исследовании мозга алкоголиков найден сниженный уровень норадреналина в различных структурах мозга. У животных потребление этанола повышает уровень активности норадренэргических нейронов [80]. Таким образом, алкоголь модифицирует деятельность всех эндокринных желез, что приводит к качественным и количественным изменениям метаболизма многих нейромедиаторов [8, 19, 62]. Однако стоит отметить, что данные об уровне различных нейромедиаторов весьма противоречивы, что, вероятно, связано с особенностями проведения эксперимента.1.3.2. Влияние этанола на активность ферментов обмена нейропептидов
Под влиянием этанола отмечаются нарушения в функционировании ферментных систем, в том числе тех, которые участвуют в образовании и инактивации нейропептидов [26, 31, 36]. Последние в свою очередь напрямую или опосредованно могут влиять на предпочтение к этанолу, развитие толерантности, а также вовлекаются в ответную реакцию организма на алкогольную интоксикацию. Поэтому очень важным представляется исследование активности ферментов обмена нейропептидов при алкогольной интоксикации.
Mayas и соавт. изучено влияние этанола на активность аминопептидаз синаптосом головного мозга мышей in vitro. Под действием этилового спирта дозозависимо ингибировалась аланинаминопептидаза; активность аргинин-, цистеин-, лейцин-, тирозинаминопептидазы под действием малых доз этанола увеличивалась, большие дозы оказывали противоположный эффект. Инкубация синаптосом в среде 25 мМ К+ в присутствии этанола приводит к ингибированию всех исследованных аминопептидаз [205].
При хронической алкогольной интоксикации содержание мРНК АПФ и нейтральной эндопептидазы заметно уменьшается в мозге мышей [265]. Имеются данные о том, что активность нейтральной эндопептидазы в сыворотке крови людей коррелирует с количеством потребляемого алкоголя [142], выявлено увеличение активности ренина в плазме крови у лиц в состоянии алкогольного опьянения [63]. Активность катепсина А и D у людей с острой алкогольной интоксикацией не изменялась по сравнению с контролем, в то время как она увеличивалась в сыворотке у хронических алкоголиков [178].
Хроническое потребление этанола самцами крыс приводит к снижению активности АПФ в гипофизе, гипоталамусе и стриатуме, что может способствовать повышению уровня опиоидных и стресс-пептидов [31]. Острая алкогольная интоксикация ведет к изменению активности КПN в сыворотке крови крыс, причем эти изменения зависят от дозы вводимого этанола. При остром и хроническом потреблении этанола животными наблюдается достоверное повышение активности энкефалиназы А в стриатуме, гипоталамусе и среднем мозге. Авторами работы высказывается предположение, что нарушения деградации энкефалинов играют ключевую роль в реализации действия этанола на энкефалинэргическую систему мозга [76].
Страницы: 1, 2
