Рассмотрим более подробно все эти четыре группы.
К хромосомным болезнямотносят формы патологии, которые клинически выражаются множественными пороками развития, а в качестве генетической основы имеют отклонения от нормального содержания в клетках организма количества хромосомного материала, т. е. обусловлены геномными или хромосомными мутациями.
Большинство хромосомных болезней являются спорадическими, возникающими заново вследствие геномной (хромосомной) мутации в гамете здорового родителя или в первых делениях зиготы, а не наследуемыми в поколениях, что связано с высокой смертностью больных в дорепродуктивном периоде. Фенотипическую основу хромосомных болезней составляют нарушения раннего эмбрионального развития. Поэтому патологические изменения складываются еще в пренатальном периоде развития организма и либо обусловливают гибель эмбриона или плода, либо создают основную клиническую картину заболевания уже у новорожденного. Роль хромосомной патологии в пренатальной гибели эмбрионов или плодов у человека велика. В среднем около 40% диагностируемых спонтанных абортов обусловлены хромосомным дисбалансом. Около 6% всех мертворожденных имеют хромосомные изменения. На 1000 живорожденных младенцев 3-4 имеют хромосомные болезни. Если все случаи множественных пороков развития среди новорожденных принять за 100%, то 35-40% будут составлять вызванные нарушением состояния хромосом.
Все хромосомные болезни по этому признаку можно разделить на две большие группы: вызванные изменением числа хромосом при сохранении структуры последних(геномные мутации) и обусловленные изменением структуры хромосомы (хромосомные мутации). У человека описаны все известные виды мутаций обоих типов.
Численные нарушения могут состоять в изменении плоидности хромосомного набора и в отклонении числа хромосом от диплоидного по каждой их паре в сторону уменьшения (моносомия) или увеличения (полисемия). Геномные мутации по отдельным хромосомам многочисленны, они составляют основную массу хромосомных болезней. Полные моносомии наблюдаются по Х-хромосоме, приводя к развитию синдрома Шэрешевского-Тернера.
Этот синдром развивается при полной Х-моносомии, когда все клетки или их большинство имеют хромосомный набор. К Клиническими проявлениями этого синдрома являются отсутствие у женщин обычных вторичных половых признаков, низкий рост, сближенные соски, нарушения скелета, бесплодие, разнообразные пороки внутренних органов. Наиболее полно изучена трисомия по 21-ой хромосоме или, как ее еще называют, болезнь Дауна. Эта аномалия, названная так по имени врача, впервые описавшего ее в 1866 году, вызывается не расхождением хромосом.
К числу ее симптомов относятся задержка умственного развития, пониженная сопротивляемость болезням, врожденные сердечные аномалии, короткое коренастое туловище и толстая шея, а также характерные складки кожи над внутренними углами глаз, что создает внешнее сходство с представителями монголоидной расы. Синдром Дауна и другие сходные аномалии чаще встречаются у детей, рожденных немолодыми женщинами. Точная причина этого неизвестна, но, по-видимому, она как-то связана с возрастом яйцеклеток матери. Число Х-хромосом у индивида может доходить до 5 с сохранением его жизнеспособности. Структурные перестройки хромосом, какого бы вида они ни были, вызывают нарушения развития организма вследствие или недостатка части материала по данной хромосоме (частичная моносомия) или его избытка (частичная трисомия). Как пример можно привести Х-полисомиюпри отсутствии У-хромосомы. Такие организмы имеют хромосомный набор 47, XXX и хотя внешне женщины выглядят нормально и они плодовиты, но у них отмечается умственная отсталость.
При синдроме Клайнфельтера (47, ХХУ) мужчина обладает некоторыми вторичными женскими подовыми признаками, бесплоден, яички слабо развиты, волос на лице мало, иногда развиваются молочные железы, обычно низкий уровень умственного развития.
При хромосомном наборе 47. ХУУ мужчины имеют высокий рост, различный уровень умственного развития, иногда обладают психопатическими чертами или проявляют склонность к мелким правонарушениям. Генные болезни делятся на две большие группы: болезни с выясненным первичным биохимическим дефектом и болезни с невыясненным первичным биохимическим дефектом. К первой группе принадлежат наследственные болезни обмена веществ, биосинтеза белка, ферментов. Примером наследственных дефектов обмена углеводов является галактоземия. Одним из путей обмена моносахаридов в организме является превращение 0-галактозы, которая поступает в организм с пищей (образуется в кишечнике при ферментивном гидролизе пищевой лактозы), в 0"глюкозу. Процесс превращения состоит из нескольких этапов и может прерваться при недостаточности фермента галактоэо-1-фосфатуридилтрансфераэы. Чаще всего мутация ведет к недостаточной активности фермента (10-12% нормального уровня). Биохимический патогенез болезни включает накопление галактозы в разных тканях и в крови, что ведет к нарушению использования глюкозы в печени, почках и головном мозгу. Галактоземия встречается среди новорожденных с частотой 1 на 35-150 тыс. рождений. Заболевание развивается после рождения при вскармливании младенца, поскольку с молоком поступает лактоза - источник неметаболируемой галактозы. В результате у ребенка возникают рвота и понос, приводящие к обезвоживанию организма, и постепенное развитие умственной отсталости на фоне общей дистрофии. Если с помощью соответствующей диеты, в которой предусмотрено полное исключение молочного сахара, ребенок поправляется, в дальнейшем с возрастом появляется второй метаболический путь превращения галактозы в глюкозу - при участии фермента уридилтрансфераэы. Наследственные аминоацидопатии (наследственные дефекты обмена аминокислот) составляют самую большую группу наследственных дефектов обмена. К началу 1985 года их список насчитывал около 60 различных нозологических единиц, и хотя каждая из них встречается редко (1: 20000 - 1: 100000 новорожденных) , в сумме они составляют значительную часть наследственных дефектов обмена. Фенилкетонурия. Клинически эта болезнь была впервые описана в 1934 году, однако лишь спустя 19 лет было установлено, что этот наследственный дефект связан с недостаточностью фенилаланин-4-гидроксилаэы. В норме избыток фенилаланина, поступившего с пищей и не использованного для синтеза белка, с помощью указанного фермента превращается в тирозин. У больных фенилкетонурии эта аминокислота накапливается в крови. Повышение уровня содержания фенилаланина само по себе не опасно, но оно стимулирует необычные реакции, в результате которых в организме накапливается кетопроизводные фенилаланина. Они и вызывают повреждения нервной ткани у новорожденных и развитие умственной отсталости в дальнейшем. Поэтому если вовремя обнаружить наличие этой болезни и исключить из пищи фенилаланин, ребенок будет развиваться нормально. Существует несколько методов диагностики фенилкетонурии. Наибольшее распространение получили микробиологические тесты.
Витамины выполняют роль кофакторов, простетических групп, многих ферментов. Недостаточное поступление их с пищей резко снижает активность соответствующих обменных процессов. Возникающие при этом заболевания называют авитаминозом и легко лечат с помощью введения в организм недостающих витаминов. Однако существуют витаминонезависимые авитаминозы, при которых такие меры не оказывают эффекта. Причины таких заболеваний, а они, как правило, являются наследственными, были раскрыты после тщательного изучения метаболизма витаминов. Прежде чем выступить в качестве кофермента, витамин специальными транспортными белками должен быть извлечен из кишечника и переправлен в кровяное русло. Там он подвергается ферментативной модификации и только потом может связаться с апоферментом (если его структура не изменена), превратив его в активный фермент. Каждый из генов, кодирующих белки, ответственные за эти превращения, может быть инактивирован соответствующей мутацией. Эти генетические нарушения порождают заболевания, для лечения которых необходимо вводить в организм готовые коферменты. Разработка методов лечения должна базироваться на точном знании путей метаболизма данного витамина. Самая трудная ситуация возникает при поражении апофермента. Сейчас нет эффективных способов, позволяющих справиться с такой патологией. Примером наследственных дефектов циркулирующих белков является серповидно-клеточная анемия. Белковая часть любых гемоглобинов (НЬ) человека состоит из двух цепей глобина, причем каждый построен из двух полипептидных цепей. Гемоглобин человека построен из двух альфа- и двух бетацепей. При серповидно-клеточной анемии валин в бета-положении заменяется на глуталиновую кислоту. Эта замена обуславливает пониженную растворимость гемоглобина. Гетерозиготные носители НЬS в обычных условиях клинически здоровы, т. к. в крови содержится и нормальный HbA; аномалия начинает проявлять себя лишь в условиях пониженного давления (в горах). У гомозигот с ранних лет развивается характерная картина хронической анемии с расстройствами кровообращения и тромбозами. Гемоглобин HbS часто обнаруживается у населения регионов, где распространена малярия, так как он является нечувствительным к малярийному плазмодию.
Примером наследственной болезни с невыясненным первичным биохимическим дефектом являетсяахондроплазия. Она представляет собой пример наследственной болезни с твердо установленным доминантным типом наследования. Однако из-за резко сниженной способности больных иметь потомство практически в 80-95% случаев это заболевание связано с новыми возникающими мутациями. Ахондроплаэия - одна из наследственных болезней костной системы клиническая картина ее обусловлена аномальным ростом и развитием хрящевой ткани, главным образом в эпифизах трубчатых костей и основания черепа. О биохимической природе этой болезни ничего не известно, если не считать сведений о различных отклонениях в активности ряда ферментов, значение которых остается пока невыясненным.
Патология роста указанных костей определяет характерную клиническую картину, полностью вырешенную у больных в половозрелом возрасте: 1) низкий рост (обычно до 120 см) при сохранении нормальной длины туловища; 2) макроцефалия, бугристая мозговая часть черепа и характерное лицо; 3) резкое укорочение верхних и нижних конечностей, особенно за счет бедренной и плечевой кости, с их деформацией и утолщением.
К мультифакториальным, или болезням с наследственным предрасположением относится шизофрения. Она занимает среди эндогенных функциональных психозов ведущее место по частоте (более 1%). Семейный характер заболеваемости шизофренией и участие наследственных факторов в ее этиологии давно не вызывает сомнений, однако, как и для других болезней с наследственным предрасположением, генетическая природа предрасположения остается до конца не расшифрованной. В последние годы генетические закономерности шизофрении активно изучались советскими исследователями под руководством М. Е. Вартаняна, и эти исследования продолжаются и поныне.
Как уже подчеркивалось, по мере развития медицины наследственные заболевания составляют все большую долю в общей патологии человека. Большинство наследственных болезней имеет хроническое течение, вследствие чего повторная обращаемость таких больных высока. В то же время, как показывает анализ контингента больных, наследственные формы диагностируются не всегда даже в клинических условиях. В определенной степени это понятно, поскольку диагностика наследственной патологии - это очень сложный и трудоемкий процесс. Трудности диагностики обусловлены прежде всего тем, что нозологические формы наследственных болезней очень многообразны (около 2000) и каждая из них характеризуется большим разнообразием клинической картины. Так, в группе нервных болезней известно более 200 наследственных форм, а в дерматологии их более 250. Некоторые формы встречаются крайне редко, и врач в своей практике может не встретиться с ними. Поэтому он должен знать основные принципы, которые помогут ему заподозрить нечасто встречающиеся наследственные заболевания, а после дополнительных консультаций и обследований поставить точный диагноз. Диагностика наследственных болезней основывается на данных клинического, параклинического и специального генетического обследования. При общем клиническом обследовании любого больного постановка диагноза должна завершиться одним из трех заключений: четко поставлен диагноз ненаследственного заболевания;
четко поставлен диагноз наследственного заболевания;
имеется подозрение, что основная или сопутствующая болезнь является наследственной.
Первые два заключения составляют подавляющую часть при обследовании больных. Третье заключение, как правило, требует применения специальных дополнительных методов обследования, которые определяются врачом-генетиком. Полного клинического обследования, включая параклиническое, обычно достаточно для диагностики такого наследственного заболевания, как ахондроплаэия. В тех случаях, когда диагноз больному не поставлен и необходимо уточнить его, особенно при подозрении на наследственную патологию, используют следующие специальные методы: 1. Подробное клинико-генеалогическое обследование проводится во всех случаях, когда при первичном клиническом осмотре возникает подозрение на наследственное заболевание. Здесь следует подчеркнуть, что речь идет о подробном обследовании членов семьи. Это обследование заканчивается генетическим анализом его результатов. 2. Цитогенетическое исследование может проводиться у родителей, иногда у других родственников и плода. Хромосомный набор изучается при подозрении на хромосомную болезнь для уточнения диагноза. Большую роль цитогенетического анализа составляет пренатальная диагностика. 3. Биохимические методы широко применяются в тех случаях, когда имеется подозрение на наследственные болезни обмена веществ, на те формы наследственных болезней, при которых точно установлены дефект первичного генного продукта или патогенетическое звено развития заболевания. 4. Иммуногенетические методы применяют для обследования пациентов и их родственников при подозрении на иммунодефецитные заболевания, при подозрении на антигенную несовместимость матери и плода, при установлении истинного родительства в случаях медико-генетического консультирования или для определения наследственного предрасположения к болезням.
5. Цитологические методы применяются для диагностики пока еще небольшой группы наследственных болезней, хотя возможности их достаточно велики. Клетки от больных можно исследовать непосредственно или после культивирования цитохимическими, радиоавтографическими и другими методами. 6. Метод сцепления генов применяется в тех случаях, когда в родословной имеется случай заболевания и надо решить вопрос, унаследовал ли пациент мутантный ген. Это необходимо знать в случаях стертой картины заболевания или позднего его проявления.
Длительное время диагноз наследственной болезни оставался как приговор обреченности больному и его семье. Несмотря на успешную расшифровку формальной генетики многих наследственных заболеваний, лечение их оставалось лишь симптоматическим. Впервые С. Н. Давиденков еще в 30-х годах указал на ошибочность точки зрения о неизлечимости наследственных болезней. Он исходит из признания роли факторов внешней среды в проявлении наследственной патологии. Однако отсутствие сведений о патогенетических механизмах развития заболеваний в тот период ограничивало возможности разработки методов, и все попытки, несмотря на правильные теоретические установки, оставались длительное время эмпирическими. В настоящее время благодаря успехам генетики в целом (всех ее разделов) и существенному прогрессу теоретической и клинической медицины можно утверждать, что уже многие наследственные болезни успешно лечатся. Общие подходы к лечению наследственных болезней остаются теми же, что и подходы к лечению болезней другого происхождения. Тут можно выделить три подхода: симптоматическое, патогеническое, этиологическое. Симптоматическое лечение применяют при всех наследственных болезнях, даже и там, где имеются методы патогенической терапии. Для многих форм патологии симптоматическое лечение является единственным. Лекарственная симптоматическая терапия - наиболее часто используемый прием, разнообразный в зависимости от форм наследственных болезней: применение анальгина при наследственных формах мигрени, специфических транквилизаторов при психических заболеваниях, пилокарпина при глаукоме, специальных мазей при кожных болезнях и т. д. Успехи этого раздела терапии связаны с прогрессом фармакологии, обеспечивающей все более широкий выбор лекарств. О другой стороны, расшифровка патогенеза каждой болезни позволяет понять причину возникновения симптомов, а на этой основе лекарственная коррекция симптомов становится более тонкой. В качестве примера можно привести симптоматическое лечение муковисцидоза.
Когда было выяснено, что при муковисцидоэе образуется очень густая слизь в протоках эндокринных желез бронхов, то для облегчения состояния таким больным стали назначать вещества, разжижающие слизь (муколитические вещества). Хирургическое симптоматическое лечение занимает существенное место в лечении наследственной патологии, особенно выражающейся в виде врожденных пороков развития или системных поражений скелета. Так, например, переливание крови при талассемиях, пластические операции при незаращении верхней губы, удаление катаракты - все это примеры симптоматического лечения.
В общей форме виды хирургической помощи больным с наследственной патологией могут быть трех видов: удаление (опухоли и др. ); коррекция (незаращение верхней губы, врожденные пороки сердца и др. ); трансплантация (комбинированная иммунная недостаточность и др. ).
В некоторых случаях хирургическая помощь выходит за рамки симптоматического лечения, приближаясь по своему характеру к патогенетическому. Многие виды физических методов лечения (теплолечение, разные виды электротерапии и др. ) применяются при наследственных заболеваниях нервной системы, наследственных болезнях обмена веществ, заболеваниях скелета. К симптоматическому лечению можно отнести и рентгенорадиологическое облучение при наследственно обусловленных опухолях до и после хирургического вмешательства. Возможности симптоматического лечения для многих болезней еще далеко не исчерпаны, особенно в области лекарственной, диетической и хирургической помощи. Лечение многих болезней по принципу вмешательства в патогенез болезнейвсегда эффективнее симптоматического. Однако следует понимать, что ни один из существующих ныне методов не устраняет причину заболевания, так как не восстанавливает структуру поврежденных генов. Действие каждого из них продолжается сравнительно короткое время, поэтому лечение должно быть непрерывным. Кроме того, приходиться признать ограниченность возможностей современной медицины: еще многие наследственные болезни не поддаются эффективному купированию. Особые надежды в связи с этим возлагают на использование методов генной инженерии для введения нормальных, неизмененных генов в клетки больного человека. Таким путем можно будет добиться кардинального излечения данного больного, но, однако это дело будущего.
В настоящее время существуют следующие основные направления терапии наследственных болезней. 1. Полное или частичное устранение из пищи субстрата или предшественника субстрата блокированной метаболической реакции. Этот прием используется в случаях, когда избыточное накопление субстрата оказывает токсичное действие на организм. Иногда (особенно когда субстрат не является жизненнонеобходимым и может синтезироваться в достаточном количестве обходными путями) такая диетотерапия оказывает очень хороший эффект. Типичный пример - галактоземия. Несколько сложнее дело обстоит при фенилкетонурии. Фенилаланин - незаменимая аминокислота, поэтому ее нельзя полностью исключать из пищи, а надо индивидуально подбирать для больного минимально необходимую дозу фенилаланина. 2. Восполнение кофакторов извне с целью повышения активности фермента. Чаще всего речь идет о витаминах. Дополнительное их введение больному с наследственной патологией дает положительный эффект, когда мутация нарушает способность фермента соединяться с активированной формой витамина при витаминчувствительных наследственных авитаминозах.
